Sutent® – ein neues Medikament lässt Krebskranke hoffen

Molekularbiologische Erfindungen zählen zu den potenziell lukrativsten Lizenzmöglichkeiten. Gleichzeitig ist das Risiko des Scheiterns nirgendwo so hoch und der Weg zu einem fertigen Produkt so lang – zumindest wenn es sich um neue „Targets“, d. h. mögliche Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Medikamente handelt. 12 bis 15 Jahre kann es dauern, bis die Entdeckung eines solchen Targets – ein neuer Rezeptor, ein Enzym oder ein neuer Stoffwechselweg – zu einem fertigen, zugelassenen Medikament führt.

Das gelingt aber nur in einem Bruchteil der Fälle, denn die meisten Medikamentenkandidaten bleiben auf der Strecke, entweder weil sie nicht die erhoffte Wirksamkeit zeigen, weil sie schwere Nebenwirkungen verursachen oder auch einfach weil sie nicht mehr zur Strategie des Unternehmens passen.

Gut gelaufen

„Wenn man das alles bedenkt, ist es ein absoluter Glücksfall, dass gleich eines der ersten Patente auf neue Targets, die von der Max-Planck-Gesellschaft an eine Biotech-Ausgründung lizenziert wurden, zu einem Krebsmedikament geführt hat, das in diesem Jahr in den USA und in Europa zugelassen wurde,“ freut sich Dr. Matthias Stein-Gerlach, Patent- und Lizenzmanager bei Max-Planck-Innovation, der selbst vordem zwei Biotechnologiefirmen mitgegründet hat. „Und weil die MPG nicht nur die Patente lizenziert hatte, sondern auch Anteile an der Ausgründung erworben hat, die später verkauft wurden, ist es jetzt in zweifacher Hinsicht ein finanzieller Erfolg.“

Bei dem Medikament handelt es sich um Sutent®, das zur Bekämpfung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom sowie bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST, eine seltene Form von Magen-/Darmkrebs) zugelassen ist, zurzeit aber auch in anderen Krebsarten erprobt wird (zur Wirkungsweise von Sutent® siehe „Sutent® – Störfeuer gegen Krebs“)

„Im Rückblick betrachtet, ist wirklich alles relativ gut gelaufen,“ sagt auch Prof. Dr. Axel Ullrich, Direktor am MPI für Biochemie in Martinsried, Krebsforscher und Mitgründer der Biotechnologiefirma Sugen, die im August 1991 aus der Taufe gehoben wurde, um u. a. das Know-how und die Patente aus Ullrichs Arbeitsgruppe in Medikamente zu verwandeln. „Sugen hat die Pionierarbeit bis in die klinische Erprobung übernommen und wurde dann von einer größeren Firma gekauft. Und als dann schließlich der endgültige Arzneimittelkandidat gefunden war, hat eine noch größere Firma übernommen und das Medikament schließlich fertig entwickelt und durch die Zulassung gebracht.“

Nicht ohne Stolpersteine

Doch ganz so glatt verlief die Entwicklung von Sugen und Sutent® denn doch nicht. Mitgründer von Sugen waren Prof. Dr. Joseph Schlessinger (Schlessinger und Ullrich ergeben das SU in Sugen) und die New York University, an der er damals tätig war; Firmensitz war Kalifornien, damals das Mekka der noch jungen Biotechnologie-Industrie. In Deutschland gab es für Biotechnologiefirmen zu diesem Zeitpunkt noch kein Risikokapital, und die politischen Rahmenbedingungen waren eher abträglich – sowohl für die Biotechnologie im Allgemeinen als auch für akademische Forscher, die Unternehmen gründen wollten. Die Max-Planck Gesellschaft hat im Verein mit Garching bzw. Max-Planck-Innovation in diesem schwierigen Umfeld damals ein Zeichen für den Technologietransfer gesetzt.
„Es ist Max-Planck-Innovation und seinem damaligen Geschäftsführer Heinrich Kuhn hoch anzurechnen, dass sie sich gegen alle Widerstände für Sugen eingesetzt haben und schließlich sogar dafür gesorgt haben, dass die Max-Planck-Gesellschaft ganz offiziell Mitgründer von Sugen geworden ist,“ sagt Axel Ullrich.

Sugen erhielt über den Vertrag nach und nach mehr als ein Dutzend Patente von der MPG, von denen die meisten Kinasen und ihre Rezeptoren betrafen. Kinasen sind wichtige Schlüsselenzyme im Stoffwechsel von Zellen, weil sie die Funktion, den Aufenthaltsort und die Wechselwirkung von fast einem Drittel aller Enzyme in einer Zelle regulieren.

„Begonnen haben wir am Max-Planck-Institut für Biochemie mit einer Kinase namens Flk-1, heute VEGFR-2 genannt, die in der frühen Embryonalentwicklung der Maus eine ganz wichtige Rolle zu spielen schien,“ erinnert sich Ullrich. „Dann allerdings glaubten wir sehr rasch, dass wir auf das falsche Pferd gesetzt hatten, weil eine Arbeitsgruppe im Ausland kurz danach die Sequenz publizierte.“

Sutent® – Störfeuer gegen Krebs

Sutent® (sutinib) ist ein Medikament, das - neben anderen Wirkmechanismen - an einer zentralen Stelle in das Wachstum von Tumoren eingreift: die so genannte Angiogenese.

Mit diesem Begriff bezeichnen Biologen die Neubildung von Blutgefäßen, und diese Gefäße sind unerlässlich für das Wachstum von Tumoren. Schon bei einem Durchmesser von etwa einem Millimeter ist die kritische Größe erreicht, ab der ein Tumor auf die Versorgung durch Blutgefäße angewiesen ist, und er kann nur dann aggressiv wachsen, wenn neue gebildet werden, die ihn in ausreichendem Maß mit Sauerstoff und Nahrung versorgen.

Dazu scheiden Tumorzellen erhöhte Mengen eines Wachstumsfaktors aus, der die Zellen der inneren Schicht von Blutgefäßen in seiner Nachbarschaft zur Teilung anregt. Dieser so genannte Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) bindet an bestimmte Rezeptoren an der Zelloberfläche, die wie Schalter wirken, die im Inneren der Zelle bestimmte Vorgänge in Gang setzen, die letztlich dafür sorgen, dass die Zellen in den Blutgefäßen neue Versorgungsleitungen in Richtung Tumor ausbilden.

Sutent® greift in diese logistische Meisterleistung ein, indem es einen der Rezeptoren für die Gefäßneubildung blockiert. Dieser Rezeptor, von Biologen als Flk-1 oder VEGFR2 bezeichnet (VEFR2 steht für Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), findet sich in den so genannten Endothelzellen, die neue Blutgefäße bilden. Blockiert man diesen Schalter, können keine Blutgefäße um bzw. in das Tumorgewebe hinein gebildet werden. Damit kann der Tumor nicht mehr wachsen.

Sutent® blockiert allerdings nicht nur die Bildung von Blutgefäßen, sondern auch noch weitere krankheitsrelevante Enzyme im Signalnetzwerk von Tumorzellen.

Durch diese gleichzeitige Blockade mehrerer molekularer Zielmoleküle (sog. „Multi-Spezifität“), die für die Krebsentstehung von essentieller Bedeutung sind, adressiert Sutent® besonders effizient die Komplexität der Tumorgenese.

Zugelassen ist Sutent® jetzt für die Behandlung von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), einer Krebsart, die vor allem in der Wand von Magen und Darm auftritt und von metastasierten Nierenzellkarzinomen. Weitere klinische Prüfungen von Sutent® laufen derzeit mit Patienten, die an fortgeschrittenen Formen von Blasenkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Dickdarmkrebs, Speiseröhrenkrebs, Kopf- und Nacken-Tumoren, Leberkrebs, Lungenkrebs, Melanom, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs und Hodenkrebs leiden. Diese Erprobungen werden im Laufe der nächsten Jahre abgeschlossen sein.

Spät erkannt

„Als wir dann hier in Martinsried zusammen mit Werner Risau vom benachbarten Max-Planck-Institut für Neurobiologie zeigen konnten, dass Flk-1 ein Schlüssel für die Angiogenese ist, also den Prozess der Gefäß-Neubildung, ohne den kein Tumor überleben kann, hatten wir wieder die Nase vorn, und Sugen hat dann begonnen, einen Wirkstoff dagegen zu entwickeln.“

Der erste Kandidat mit dem Codenamen SU5416 wurde 1998 erstmals an Patienten erprobt. Zu diesem Zeitpunkt hatte Sugen neben SU5416 noch drei weitere Produkte in der Klinik, darunter SU101, das bereits in der letzten Phase der klinischen Entwicklung war. „Klinische Erprobungen sind sehr teuer,“ so Ullrich, „so dass Sugen damals nur die Alternative hatte, sehr viel Geld zu beschaffen oder sich kaufen zu lassen.“

Sugen entschied sich für die zweite Alternative und wurde 1999 vom schwedischen Pharmakonzern Pharmacia für 650 Mio. $ übernommen - ein Deal, der auch der MPG Geld einbrachte, weil sie Firmenanteile an Sugen hielt. Pharmacia ließ trotz der Übernahme den Sugen-Forschern weitgehend freie Hand und führte die Firma als selbstständige Einheit weiter. Allerdings hatten auch die Pharmacia-Experten damals noch wenig Erfahrung mit der Erprobung neuartiger, hoch spezifischer Krebsmittel, die oft nur in einer Untergruppe von Patienten Erfolge zeigen.

„Es stellte sich dann bald heraus, dass SU5416 in dem damaligen Studiendesign keine genügende Wirksamkeit zeigte,“ so Ullrich, „und man vermutete, dass das Molekül nicht wasserlöslich genug war. Also wurde die klinische Entwicklung von SU5416 abgebrochen und das Molekül wurde verändert, um eine bessere Wasserlöslichkeit zu erreichen. Heraus kam Sutent®, das damals noch schlicht SU11248 hieß. Das Molekül war in der Tat besser löslich und konnte sogar als Tablette verabreicht werden, aber es war durch diese Veränderung nicht mehr hoch spezifisch für die von uns entdeckte Kinase, sondern wirkte auf mehrere.“

Erfolg im zweiten Anlauf

Wie sich aber dann in den klinischen Erprobungen herausstellte, war das kein Nachteil. Mittlerweile war Pharmacia dann von Pfizer übernommen und Sugen aufgelöst worden. „Pfizer hat die Entwicklung dann sehr rasch vorangetrieben,“ sagt Ullrich. „Im Februar 2005 stellte sich dann bei einer Zwischenanalyse der Versuche heraus, dass zahlreiche Patienten positiv auf das Medikament reagierten, so dass die Gutachter empfahlen, die Studie vorzeitig zu beenden, damit die Patienten, die im Rahmen der Studie ein Scheinmedikament erhalten hatten, auch mit Sutent® behandelt werden konnten.“

Dann ging alles sehr schnell. Noch im selben Jahr wurde das Medikament zur Zulassung eingereicht; im Februar 2006 gab die US-Zulassungsbehörde FDA grünes Licht, im Juli 2006 die EU-Kommission, nachdem die zuständige europäische Behörde im Mai eine positive Begutachtung abgegeben hatte.

Sutent® beweist damit einmal mehr, welche Bedeutung Grundlagenforschung hat und wie wichtig es ist, Erkenntnisse dieser Forschung zu patentieren und in kommerzielle Einrichtungen zu überführen. „Die Entwicklung zu einem fertigen Medikament hätte unmöglich in einer akademischen Einrichtung gemacht werden können,“ sagt Stein-Gerlach von Max-Planck-Innovation. „Das kann nur von Firmen gemacht werden, die über Geld, viel Manpower und große Erfahrung verfügen.“

Doch die Forscher hätten gern noch mehr Ergebnisse gesehen. „Sutent® ist leider das einzige Produkt, das von Sugen übrig geblieben ist,“ so Ullrich, „und das ist bei aller Freude über den Erfolg von Sutent® doch bitter. Das Dilemma ist, dass Biotechnologiefirmen einerseits viele Medikamenten-Kandidaten haben müssen, um Investoren zu begeistern und für den Fall abgesichert zu sein, dass ein oder mehrere Kandidaten scheitern. Andererseits ist so eine breite Pipeline aber nicht zu finanzieren. Wenn dann neu investiert oder das Unternehmen übernommen wird, dann heißt es fokussieren. Letztendlich bleiben dabei viele Schätze ungehoben.“

zurück zur Übersichtsseite